El equipo carioca le dio un golpe a Independiente adelantándose a los ocho minutos del primer partido con un gol de cabeza de Réver, pero con el correr del encuentro Emmanuel Gigliotti y Maxi Meza cerraron la ida en 2-1 y definieron la final en el Estadio Maracaná de Río de Janeiro con ventaja. El partido que condenó a Independiente al descenso, luego de 101 años de participación consecutiva en Primera, fue una derrota por 0-1 ante San Lorenzo (gol de Ángel Correa) en la penúltima fecha en el Estadio Libertadores de América, siendo el episodio más triste en la historia del club. El 1 de febrero de 2010 una nueva tromba de agua dañó considerablemente la zona de los valles y la parte baja del barrio. En 2010 el equipo realizó un buen Torneo Clausura 2010 con chances de haber sido campeón, pero se estancó a mediados del torneo y el campeón fue Argentinos Juniors. El 19 de mayo de 2010 jugó la final de la Copa del Rey española contra el Atlético de Madrid, anotando el segundo gol para los hispalenses a pocos minutos del final. Pero por diferencia de gol logró el bicampeonato ante un intimidante público de casi 90.000 espectadores.
Estas ventas sirvieron para sanear la economía del club, e incluso, el presidente Julio Comparada anunció la construcción del Estadio Libertadores de América, de infraestructura moderna y planeado para 50.000 espectadores. Inicialmente se contemplaba la construcción de un nuevo estadio con capacidad para 30 000 personas. Los exjugadores del club Sergio Agüero y Gabriel Milito financiaron en 2014 la construcción de un centro de entrenamiento modernizado y novedoso. En semifinales protagonizó un duelo contra Libertad de Paraguay, equipo que triunfó en la ida con un polémico gol de Óscar Cardozo que utilizó el antebrazo para bajar un centro y concretar el gol, segundos después de apenas empezado el partido. En Brighton and Hove, españolas e inglesas no pasaron del empate en el primer tiempo, pero en el segundo España abrió el marcador con gol de Esther González y estaba con la clasificación en manos hasta los 84′, camisetas de futbol baratas cuando Ella Toone volvió a igualar y llevó el juego al tiempo suplementario. En esta ocasión, no le pudo hacer frente el último campeón de la Copa Libertadores y fue goleado 4-1. Los brasileños se pusieron arriba temprano en el marcador a lo cual Independiente consiguió igualar rápidamente a través de Jorge Burruchaga, pero realizó un mal segundo tiempo y se llevó tres goles más.
Su último partido al frente de Independiente fue en la victoria por 2-1 ante Nueva Chicago por el Torneo Clausura en Avellaneda. En otro viaje a Japón, al año siguiente, los Rojos jugaron la Recopa Sudamericana 1996 contra Grêmio, a partido único en el Estadio Conmemorativo de la Universiada de la ciudad de Kōbe, Japón. La plaza se cubrió con el Atletic de Madrid, ahora Atlético Aviación, y el Real Oviedo la recuperaría al año siguiente. Mientras el club sentaba las bases para crecer económicamente, incorporando a Adidas como nuevo proveedor y a nuevos hombres en marketing y redes sociales, aunque sin contratar ningún main sponsor para la camiseta, el equipo mantuvo un alto nivel deportivo en la Liga, llegando a ser líder y manteniéndose todo el año en puestos europeos. El propio Milito se hizo cargo de la dirección técnica del club en 2016, permaneciendo en el cargo sólo seis meses pero sentando las bases de un equipo en formación. En 2016, ante la ausencia de Lionel Messi, el defensor diablo Víctor Cuesta fue simultáneamente capitán de Independiente y de la Selección Argentina. De regreso en la máxima categoría, asumió como presidente el sindicalista Hugo Moyano, secretario general de la CGT argentina y expresidente del Partido Justicialista.
De vuelta a las eliminatorias rumbo a Catar 2022, la Verde se enfrentó a Colombia de local empatando 1-1, visitó a Argentina y Uruguay, siendo vencido en ambos compromisos, haciendo 1 de 9 puntos posibles en la triple fecha de septiembre. Ligue 1 fue lastrado por varios empates que le hicieron terminar la primera vuelta del campeonato en tercer lugar. Se trató de la Copa Sudamericana 2010, donde Independiente eliminó a Argentinos en primera fase, a Defensor Sporting en octavos de final, y al Deportes Tolima en cuartos a través con la regla del gol de visitante. El equipo cadista logró levantarse con un solitario gol de Negredo en el descuento en el partido que inauguraba la jornada 6 ante el Real Valladolid en el José Zorrilla. La Temporada 2019-20 se dio oficialmente por finalizada tras disputarse la jornada 28, debido a la pandemia de COVID-19 que asoló el mundo. En el partido de vuelta, en el mítico estadio Maracaná de Río de Janeiro, perdió 1-0 con un tanto de Romário, el Balón de Oro de la última Copa del Mundo. En el partido de vuelta se encargaron de poner arriba a Independiente en la serie Esequiel Barco mediante un penal, y Gigliotti con dos goles.
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